Desde la pregunta sobre cómo funciona el sistema de defensas del cuerpo humano se llegó al desarrollo de un prometedor compuesto que “empodera” al tratamiento con inmunoterapia para los cánceres.
El avance es el resultado de una investigación que realizaron científicos que trabajan en instituciones de Uruguay, Argentina, Francia e Inglaterra, y que fue publicada en la prestigiosa revista Cancer Cell. Abre la posibilidad de que si el compuesto pasa exitosamente las fases de los ensayos clínicos, se podrían aumentar las chances de sobrevida para muchos pacientes.
El médico Marcelo Hill, nacido en Montevideo, Uruguay, estaba haciendo su postdoctorado en Francia, y sentía mucha curiosidad por el funcionamiento del sistema inmune. Estudiaba por qué el cuerpo humano rechazaba órganos implantados por trasplantes. Desde esa inquietud, empezó a estudiar mecanismos moleculares que hacen que el cuerpo no tolere a “extraños”, pero que deje avanzar a los tumores.
De vuelta a su país, Hill se hizo cargo del laboratorio de inflamación e inmunorregulación del Instituto Pasteur en Montevideo y pasó a ser profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de la República. Se concentró en averiguar cuál era el rol de una proteína llamada “canal transportador de CA Tmem176b” o simplemente “TORID” sobre el desarrollo de la respuesta del sistema inmune cuando se padece cáncer.
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Para hacer el estudio, se formó un grupo en colaboración con los científicos Gabriel Rabinovich, Yamil Mahmoud y Romina Girotti, del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME) del Conicet de Argentina; Andrés Floto, de la Universidad de Cambridge, Inglaterra; María Cristina Cuturi, del Centro de Investigación en Trasplante e Inmunología de Nantes, en Francia;
Pierre Charnet, de la Universidad de Montpellier, Francia; y Mercedes Segovia, Sofía Russo, Valentina Pérez, entre otros, que participan en el laboratorio del doctor Hill en el Instituto Pasteur.
Entre todos hicieron un gran abanico de experimentos con ratones y con muestras de tumores de pacientes en los laboratorios. “Descubrimos que cuando hay altos niveles de la proteína TORID, no se activa la respuesta inmunológica frente al tumor, especialmente la respuesta de linfocitos T CD8, que es crítica para el funcionamiento de los tratamientos con inmunoterapias”, dijo a Infobae el reconocido investigador Rabinovich, quien es profesor de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires y miembro extranjero de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos. Es decir, al haber altos niveles de TORID, se limita la acción de los tratamientos con inmunoterapia que fueron desarrollados para hacer que el mismo sistema inmune del organismo actúe para frenar el crecimiento de los tumores.
El descubrimiento llevó a que el equipo de Hill y Rabinovich se pusieran a buscar compuestos que bloqueen a TORID, y encontraron uno. Se hizo una búsqueda de 80 compuestos químicos conocidos que inhiben canales de ese tipo y se encontró que uno de ellos, llamado BayK8644, consigue inhibir a TORID. Cuando se bloquea TORID con la droga selectiva Bayk8644, el calcio ingresa a la célula, activa un complejo llamado “inflamasoma” que hace que la respuesta de linfocitos T CD8 se active y se eliminen con mayor eficiencia las células tumorales, explicó el doctor Rabinovich.
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En tanto, el doctor Hill, entrevistado por Infobae por vía telefónica, agregó que, de acuerdo a los resultados de los experimentos con ratones, se observó que en los casos en que la inmunoterapia no tenía efecto beneficioso, la combinación con el compuesto Bayk8644 aumentaba su eficacia en un 30%. En los modelos en que la inmunoterapia sólo lograba una respuesta del sistema inmune en el 20%, el agregado del compuesto aumentaba su beneficio al 60%. Es decir, el compuesto Bayk8644 podría aumentar la eficacia de las inmunoterapias para tratar diferentes cánceres.
“Los resultados son prometedores en tanto en la actualidad sólo entre el 30 y el 40% de los pacientes con cánceres obtienen beneficio de las inmunoterapias”, señaló el doctor Hill.
“Estamos viendo la posibilidad de hacer más estudios pre-clínicos y luego ensayos clínicos propiamente dichos para evaluar la eficacia y la seguridad del compuesto que podría combinarse con las inmunoterapias”, añadió Hill, quien posee tres aplicaciones de patentes relacionadas con las aplicaciones del compuesto en los Estados Unidos y es fundador de la startup Ardan Inmuno Pharma. Igualmente, faltarían varios años para que un tratamiento efectivo con el compuesto estudiado esté disponible para los pacientes.
Sin embargo, los resultados ya publicados dan esperanza. Consultado por Infobae, Carlos Silva, que es jefe del servicio de oncología del Hospital Británico y director de la carrera de oncología de la Facultad de Medicina de la Universidad Católica Argentina (UCA), comentó: “El trabajo publicado en Cancer Cell representa una contribución muy importante para entender los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia. Demuestra la calidad de los científicos de Uruguay y Argentina, que desarrollaron el trabajo conjuntamente con otros que se encuentran en instituciones de Francia e Inglaterra, y demostraron una vez más que juegan en las ligas mayores del desarrollo del conocimiento científico”.
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Para contextualizar la importancia del trabajo, Silva expresó que “la inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento de varios tumores por su impacto en el aumento de la sobreviva global. Más pacientes están viviendo más o están potencialmente curados. El dato más notable es que cuando se obtiene respuesta del sistema inmune, se sostiene en el tiempo y si pasa de los tres años probablemente se mantiene en forma permanente. Sin embargo, la resistencia al tratamiento ya sea al principio o luego de un tiempo de respuesta es la valla más importante a superar. Para encontrar soluciones, el principio está en entender los mecanismos de la resistencia al tratamiento. La solución puede ser encontrar un mecanismo o varios de resistencia, ya sea haciendo blanco en uno o combinando múltiples terapias”.
En el futuro, los investigadores que llevaron a cabo el estudio de TORID tienen ahora más preguntas por responder. Según contó Hill a Infobae, una pregunta es qué hace que los niveles de TORID estén más altos en algunos pacientes. Otra cuestión: ¿es posible desarrollar un test que permita identificar tempranamente que un paciente tiene niveles altos de la proteína como una manera de dar un tratamiento de acuerdo a su perfil? ¿Hay más compuestos que pueden bloquear a TORID para aumentar la eficacia de las inmunoterapias?
Los investigadores contaron con el financiamiento de la Agencia Nacional de Investigación e Innovación de Uruguay, la Comisión Sectorial de Investigación Científica de la Universidad de la República de Uruguay, y la Fundación Richard Lounsbery, entre otros. Del lado argentino, tuvieron financiamiento del Instituto Nacional del Cáncer de Argentina, la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica, la Fundación Bunge y Born, y la Fundación Sales. Ahora, esperan conseguir más apoyo para seguir adelante con las preguntas y con beneficios concretos para millones de pacientes.
